随着分子生物技术的发展,多种驱动基因突变被证实与非小细胞肺癌(NSCLC)的发生相关。其中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变被称为“钻石”突变,与其他突变位点相比,ALK突变患者能够获得更好的治疗效果和更长的生存期。近年来,ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)不断更新换代,呈现出了“三代同堂”的景象。然而,面对种类繁多的ALK-TKI,临床上该如何选择?医脉通特邀广州医科大学附属第一医院副院长周承志教授与中山大学附属第一医院主任医师唐可京教授就此分享,以期为患者带来更好的综合效益。
疗效、安全性优势尽显,阿来替尼确立ALK阳性晚期NSCLC一线优选地位
周承志教授指出,第一代ALK-TKI相对于标准化疗能显著改善患者的无进展生存期(PFS),但血脑屏障透过率低,且易出现耐药,限制了其进一步应用1-3。近年来,肿瘤抑制能力更优、血脑屏障穿透性更强的第二、三代ALK-TKI药物相继上市,不仅对第一代ALK-TKI治疗进展的ALK阳性NSCLC具有治疗效果,而且在一线治疗也显示了卓越的疗效。其中,第二代ALK-TKI阿来替尼拥研究数据比较全面。
譬如ALESIA研究,在晚期ALK阳性NSCLC亚洲患者中,证实了一线使用阿来替尼的PFS与5年总生存(OS)率获益,阿来替尼组患者中位PFS为41.6个月,5年OS率高达66.4%4。值得注意的是,目前在众多ALK-TKI药物中,二代阿来替尼较为出色,较克唑替尼实现了5年OS率方面有临床意义的获益5。
图1 ALESIA研究ITT人群PFS
图2 ALESIA研究ITT人群OS
真实世界研究中,阿来替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗获益同样优秀。2020年世界肺癌大会(WCLC)上,一项关于阿来替尼在中国真实世界初治或经治ALK阳性晚期NSCLC患者中的研究显示,在初治患者中,接受阿来替尼治疗的客观缓解率(ORR)高达89.7%,伴中枢神经系统(CNS)转移ORR高达95.6%6。之后另有真实世界研究显示,阿来替尼在伴或不伴CNS转移患者的一线或后线治疗中具有治疗优势,而且一线使用阿来替尼疗效更佳7,8。
表1 阿来替尼在临床研究与真实世界研究的ALK阳性晚期NSCLC治疗数据6-9
阿来替尼在安全方面相较其他ALK-TKI也稍有优势。一项网络荟萃分析(NMA)比较了6种ALK-TKI(阿来替尼、克唑替尼、布格替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼)的毒性特征,结果显示,阿来替尼的3、4级AE发生率最低10。另一项涉及阿来替尼、洛拉替尼、布格替尼和克唑替尼四种药物的NMA分析,也显示阿来替尼在安全性方面更具优势11。
唐可京教授表示,随着药物的更新迭代,ALK融合突变肺癌患者生存期逐渐延长,刚结束的2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会最新数据显示,三代ALK-TKI用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗,患者5年PFS率为60%12,所以可以肯定未来ALK阳性晚期NSCLC患者将会需要长期使用ALK-TKI。
临床中肿瘤患者往往会合并有其它慢性疾病并服用相关治疗药物,在其长期抗肿瘤治疗的过程中,ALK-TKI与其他药物间的相互作用也是需要考虑的问题。从药物代谢动力学的角度可以看到,阿来替尼在与其他通过CYP3A代谢的药物同时使用时,不需要调整剂量,这也间接体现了阿来替尼良好的安全性13,唐可京教授补充道。
基于阿来替尼优异的疗效和可控的安全性,目前美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和中国临床肿瘤学会(CSCO)三大指南一致推荐其作为晚期ALK阳性NSCLC的一线优选方案之一14-16。
避不开的痛,ALK-TKI药物获得性耐药仍待突破
周承志教授指出,ALK-TKI药物的更新迭代助力肺癌治疗迈上了新的台阶,然而,ALK-TKI药物获得性耐药无法避免,极大地限制了ALK阳性NSCLC患者的生存获益。在阿来替尼耐药患者中,有高达53%的患者出现了G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐药突变17。研究发现,G1202R突变是二代ALK-TKI重要的耐药位点18。
针对性地克服二代ALK-TKI的耐药机制,是第三代ALK-TKI研发时的重要初衷之一。第三代ALK-TKI洛拉替尼是一种更广谱的ALK-TKI,可抑制包括G1202R在内的多种突变,从而成为多数二代ALK-TKI耐药患者治疗选择。在一项全球I/II期研究(NCT01970865)中,洛拉替尼在第一代或第二代ALK-TKI治疗失败后显示出强大的抗肿瘤活性19。一项国际多中心回顾性研究纳入了106例TKI经治的ALK+ NSCLC,结果显示患者后续接受洛拉替尼的中位治疗持续时间(mDoT)达23.9±1.6个月,mOS长达89.1±19.6个月20;另一项真实世界研究纳入38例ALK+ NSCLC患者,其中37例在二线及以后接受过洛拉替尼治疗,这部分患者的CR率为24%,PR率为46%,SD率为24%,mPFS未达到(95% CI:24.3个月-NR),mOS长达93.1个月21。以上数据提示,阿来替尼治疗失败的患者能够继续从洛拉替尼治疗中获益。
然而,尽管三代ALK-TKI可以克服二代药物共有的G1202R耐药问题,但是治疗后可能会出现双重、三重复合突变,使耐药机制变得更加复杂,其中很多高度耐药性的复合突变依然得不到有效抑制,如G1202R+L1196M 突变,现有的所有ALK-TKI均对其无效18。因此,三代ALK-TKI在疾病进展后的治疗将变得更加具有挑战性。
唐可京教授介绍,针对三代TKI耐药,目前已有数款四代TKI处于研发阶段。NVL-655是一种第四代ALK-TKI,体外实验显示其对多种洛拉替尼耐药突变有较好活性,并已公布了I/II期研究的初步结果,入组患者均经历了多线治疗,其中46%存在ALK耐药突变,26%检出ALK复合突变,83%的患者使用过洛拉替尼,44%的患者使用过3种及以上的ALK抑制剂。研究结果显示,51例可评估的NSCLC患者中,ORR为39%;基线ALK耐药突变患者中,ORR为54%,其中复合突变患者ORR为56%,含有G1202R耐药突变的ORR为71%;使用过3种以上TKI的患者中,ORR为40%。以上数据提示该药物具有良好的克服三代TKI耐药的潜力,期待后续验证性结果26。
“阿来替尼+”治疗模式助力患者获益最大化
对于ALK-TKI耐药患者,除了更换其他TKI,在原TKI基础上继续接受治疗的TBP(进展后治疗)模式近年来也得到了更多关注。一项由姚煜教授团队开展的回顾性真实世界研究显示,对于阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者,可以考虑继续接受基于阿来替尼的联合治疗方案(TBP方案),以延长患者生存22。该研究分析了一线或二线阿来替尼治疗后进展的患者采用阿来替尼联合其他治疗方案进行跨线治疗的真实世界数据。结果显示,持续接受阿来替尼联合其他治疗方案的TBP治疗的患者仍然能够从中获益,中位PFS可达到8个月,而且阿来替尼TBP治疗期间的整体安全性良好。
图3 患者的PFS曲线
此前一项II期研究也显示,经过多线治疗且发生阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者,在继续接受阿来替尼联合贝伐珠单抗治疗后,患者的中位PFS可达3.1个月,中位OS达到24.1个月23。
周承志教授指出,以上研究结果提示在接受一线或后线阿来替尼治疗后进展的患者无需立刻更换为其他ALK-TKI,而是可以考虑继续使用阿来替尼,通过阿来替尼联合其他治疗手段,部分患者仍能获得生存的改善。阿来替尼联合治疗的TBP方案能够扩大患者使用阿来替尼的时间窗,尽可能推迟更换靶向药物的时间。这将有效规避更换TKI所致ALK通路更加复杂的变异,从而延迟患者生存时间。因此,该治疗模式能为患者长期的临床治疗和药物管理带来益处。
“前移”不止,阿来替尼引领早期ALK阳性NSCLC治愈之路
随着精准医学的不断发展,临床研究者开始关注驱动基因阳性早期NSCLC围手术期治疗领域。唐可京教授表示,ALINA是一项针对IB(≥4cm)-IIIA期ALK阳性早期NSCLC患者术后辅助治疗的全球多中心随机对照III期临床研究。研究结果显示,与化疗相比,阿来替尼具有明显延长无病生存期(DFS)的优势(HR:0.24,95% CI:0.13-0.43,P<0.0001)24。刚结束的2024年ASCO年会公布了ALINA研究中与患者健康相关生活质量(HRQoL)有关的结果。研究表明,阿来替尼在第12周时改善了患者大多数领域的HRQoL,随后在所有8个领域(身体和心理)的HRQoL维持至第96周。这些数据与ALINA的DFS获益联合,进一步支持阿来替尼作为可切除ALK阳性早期NSCLC患者的辅助治疗方案。与此同时,阿来替尼在ALK阳性NSCLC领域的“前移”也并未止步于辅助治疗,如探索包含阿来替尼在内的多种药物用于II/III期可切除NSCLC新辅助治疗的II期伞式研究NAUTIKA1,在2023年WCLC大会公布的数据显示阿来替尼新辅助治疗的病理缓解数据与耐受性良好,无患者因治疗导致手术推迟25;探索阿来替尼用于III期可手术ALK阳性NSCLC患者新辅助治疗的II期ALNEO研究也已在开展中,结果值得期待。
小结
阿来替尼作为ALK抑制剂的优秀代表,为ALK阳性晚期NSCLC患者活得更长、活得更好做出了巨大的贡献。根据ALINA研究显示,阿来替尼在ALK阳性早期NSCLC患者围术期治疗中同样展现出了惊人的临床疗效,使其成为全球首个且目前唯一在ALK阳性早期NSCLC获得显著获益的ALK-TKI;不仅如此,阿来替尼耐药后治疗策略证据丰富,换用三代TKI或采用阿来替尼+的TBP模式都可继续带来可观获益,为ALK阳性NSCLC患者开启一个全新的靶向治疗时代!
专家简历
周承志 教授
博导、博士后合作导师
在国际上率先提出“重症肺癌”的概念,并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”“肺癌合并COPD诊疗国际共识”
学术任职:
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国呼吸肿瘤协作组(CROC)秘书长兼青委副主委
广东省医师协会肿瘤肿瘤重症专委会主委
第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”
第五届“羊城好医生”
第一届“广州实力中青年医生”
唐可京 教授
中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任、药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任
医学博士,主任医师,博士生导师,博士后合作导师
美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者
美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家
中山一院肺癌MDT首席专家,Ⅲ期肺癌多学科联合规范化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、肿瘤免疫治疗不良反应MDT团队负责人
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会常委
中国抗癌协会个案管理专业委员会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会常务委员
广东省医师协会临床试验专业委员会副主任委员
广东省临床试验协会(GACT / CTONG)理事
广东省基层医药学会肺癌专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会常务委员
广东省医师协会呼吸科医师分会常务委员,感染与重症专业工作组组长
广东省医学会临床药学分会副主任委员
广东省医学会呼吸病学分会常务委员
广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会副主任委员
广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会副主任委员
参考文献
Solomon BJ,et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77.
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2020[M].北京:人民卫生出版社.2020:47-49.
COSTA DB,et al. CSF concen‐tration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib[J]. J Clin Oncol,2011;29(15):e443 - e445.
C. Zhou, et al. Alectinib (ALC) vs crizotinib (CRZ) in Asian patients (pts) with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year update from the phase III ALESIA study. 2022 ESMO Asia.LBA 11.
中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版)[J]. 中华医学杂志,2024,104(7):473-485.
X.Yang et al. 2020 WCLC Abstract 2487.
Yang JC,et al. Pooled Systemic Efficacy and Safety Data from the Pivotal Phase II Studies (NP28673 and NP28761) of Alectinib in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Oct;12(10):1552-1560.
Su C, Zhou J,et al. Special issue "The advance of solid tumor research in China": Real-world clinical outcomes of alectinib for advanced nonsmall-cell lung cancer patients with ALK fusion in China. Int J Cancer. 2023 Jan 1;152(1):15-23.
Solange Peters, et al. Updated overall survival (OS) and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. 2020 ASCO, 9518.
Luo Y, et al. Comparative safety of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced anaplastic lymphoma kinase-mutated non-small cell lung cancer: Systematic review and network meta-analysis[J]. Lung Cancer. 2023, 184:107319.
Ando K, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis[J]. Cancers (Basel), 2021 Jul 23;13(15):3704.
Benjamin J. Solomon, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO LBA8503.
Zhao D,et al. Pharmacokinetic-Based Drug-Drug Interactions with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Review. Drug Des Devel Ther. 2020 Apr 30;14:1663-1681.
NCCN. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 5. 2024.
ESMO. Lung & Chest CancersPocket Guideline 2023.
CSCO.非小细胞肺癌诊疗指南, 2024.
Gainor J F, et al. Molecular mechanisms of resistance to first-and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer[J]. Cancer Discovery, 2016, 6(10): 1118-1133.
何丽媛,等.ALK激酶域耐药突变的研究进展及未来应对策略[J].中国癌症杂志, 2022, 32(8):736-746.
Solomon BJ,et al.Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1654-1667.
Peled, N et al, GLASS: Global Lorlatinib for ALK(+) and ROS1(+) retrospective Study: real world data of 123 NSCLC patients. Lung Cancer. 2020 Oct:148:48-54.
Biswas, B et al, Real world study of safety and efficacy of lorlatinib as second line and beyond in ALK-rearranged advanced non-small cell lung cancer patients in India - a multicentre chart review study (ROSELAND). Ecancermedicalscience. 2024 Feb 13:18:1667.
Li Y, et al. Alectinib continuation beyond progression in ALK-positive non-small cell lung cancer with alectinib-refractory. Transl Lung Cancer Res. 2024;13(1):152-162.
Watanabe S, et al. Phase II Trial of the Combination of Alectinib with Bevacizumab in Alectinib Refractory ALK-Positive Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer (NLCTG1501). Cancers (Basel). 2022;15(1):204. Published 2022 Dec 29.
B.J. Solomon, J.S. Ahn, R. Dziadziuszko, et al. ALINA: Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO, LBA 2.
Lee, JM et al. P2.01-06 NAUTIKA1 Study: Preliminary Efficacy and Safety Data with Neoadjuvant Alectinib in Patients with Stage IB-III ALK+ NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, November 2023, Volume 18, Issue 11, Supplement, S297-S298.
Lin JJ, et al. Safety and preliminary activity of the selective ALK inhibitor NVL-655 in patients with ALK fusion-positive solid tumors. AACR-NCI-EORTC 2023.
来源:医脉通肿瘤科